滲透壓與中藥問題

        2020年版《中國藥典》規(guī)定，注射劑中除主藥外，還可根據(jù)制備及醫(yī)療的需要添加其他物質(zhì)，以增加注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性，這類物質(zhì)統(tǒng)稱為注射劑的附加劑。
　　選擇品種與使用的濃度對機體無毒性，與主要無配伍禁忌，不影響主要的療效與含量測定。制劑成品說明書中也應(yīng)注明附加劑的不同用途。
一、增加主藥溶解度的附加劑
　　增加主藥溶解度的方法有：
　　①采用混合溶劑或非水溶劑。
　　②加酸或堿，使難溶性藥物生成可溶性鹽。
　?、墼谥魉幍姆肿咏Y(jié)構(gòu)上引入親水基團。
　?、芗尤朐鋈軇?，如吐溫-80、膽汁等。但使用吐溫-80時，可能使含酸性的藥物、苯甲醇、三氯叔丁醇等的作用減弱，應(yīng)予注意。
       ⑤加入助溶劑。
　　常用的有：
　　1、吐溫-80 ：常用的增溶劑，常用量0.5%-1%.主要應(yīng)用于肌內(nèi)注射，有輕微的降壓與溶血作用，故要慎用。
　　但要注意：鞣質(zhì)或酚性成分，溶液偏酸，加入吐溫-80會出現(xiàn)渾濁。
　　 含酚性成分，加入吐溫-80降低殺菌效果。
　　 吐溫-80滅菌過程中，會出現(xiàn)渾濁。
　　用法：先將被增溶藥物與吐溫-80混勻，再溶解。
　　2、膽汁：膽酸類的鈉鹽，常用量0.5-1.0%.常用的有牛膽汁、豬膽汁、羊膽汁等，有　雜質(zhì)，需要加工處理。
　　但要注意：藥液的PH，PH大于6.9，性質(zhì)穩(wěn)定。PH小于6.0，降低增溶效果，影響制劑的澄明度。
　　3、甘油：是鞣質(zhì)與酚性成分良好的溶劑。用量一般為15%-20%.
　　4、其他助溶劑如：有機酸及其鈉鹽、酰胺與胺類。復合溶劑系統(tǒng)。
二、幫助主藥混懸或乳化的附加劑
　　混懸劑、乳化劑
　  （1）助懸劑與乳化劑應(yīng)符合下列質(zhì)量要求：
　?、贌o抗原性、無毒性、無熱原、無刺激性、不溶血；
　?、谀蜔幔跍缇鷹l件下不失效；
　?、塾懈叨鹊姆稚⑿院头€(wěn)定性，用少量即可達到目的；
　?、芄╈o脈注射用的助懸劑、乳化劑必須嚴格控制其粒徑大小，一般應(yīng)小于1nm，個別粒徑不大于5nm.
　?。?）常用的助懸劑：吐溫-80、司盤-85、普流羅尼F－68，羧甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、甘露醇、山梨醇、單硬脂酸鋁、硅油等。
　?。?）常用的乳化劑：卵磷脂、豆磷脂、普流羅尼F－68、氧乙烯丙烯聚合物等。
三、防止主藥氧化的附加劑
　　目的：為了防止注射劑中由于主藥的氧化產(chǎn)生的不穩(wěn)定現(xiàn)象。
　　防止主藥氧化除采用降低溫度，避免光照，驅(qū)盡氧氣，調(diào)至穩(wěn)定性好的pH值及控制微量金屬離子等措施外，加入抗氧劑也起重要作用。
　　（1）常用抗氧劑原理及用量：
　　原理：抗氧劑為一類易氧化的還原劑。
　　焦亞硫酸鈉（0.1%～0.2%）、亞硫酸氫鈉（0.1%～0.2%）、亞硫酸鈉（0.1%～0.2%）、硫代硫酸鈉（O.1%）、硫脲（0.05%～0.1%）、抗壞血酸（0.05%～0.2%）等。
　?。?）常用金屬絡(luò)合劑原理及用量：
　　原理：金屬離子加速某些化學成分的氧化分解，導致制劑變質(zhì)。與金屬絡(luò)合劑生成穩(wěn)定的絡(luò)合物。
　　依地酸二鈉或依地酸鈉鈣，常用量為0.01%～0.05%.此外，環(huán)己二胺四醋酸鈉、N-羥基乙二胺三醋酸等也可用。
　?。?）驅(qū)除氧氣的惰性氣體：
　　將高純度的惰性氣體N2或CO2通入供配液的注射用水或已配好的藥液中，使之飽和以驅(qū)盡溶解的氧氣。并在藥液灌入安瓿后立即通入N2或CO2，以置換藥液面上空間的氧氣，然后再封口。
四、調(diào)節(jié)pH值的附加劑：包括酸、堿和緩沖劑。
　　目的：減少對機體造成的局部刺激，增加藥液的穩(wěn)定性及加快藥液的吸收。
　　從機體的適應(yīng)性和穩(wěn)定性考慮，藥液應(yīng)調(diào)至適宜的pH值范圍。在藥物穩(wěn)定性良好的前提下，藥液的pH值最好在正常人體液的pH值7.4左右，或在pH值7.0～7.6之間。僅有少數(shù)品種，允許pH值在4～9之間。
　　常用調(diào)pH值的附加劑：鹽酸、硫酸、枸櫞酸、氫氧化鈉（鉀）、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等。
五、抑制微生物繁殖的附加劑
　　為了防止注射劑在制造和使用過程中污染微生物，特別是采用低溫滅菌、濾過除菌或無菌操作法制備的注射液，以及多劑量的注射液，應(yīng)加入適宜抑菌劑。但用于靜脈或脊髓注射的注射液一律不得加抑菌劑；劑量超過5mL的注射劑加抑菌劑時應(yīng)特別慎重。
　　抑菌劑應(yīng)符合下列要求：
　?。╨）抑菌效能可靠；
　　（2）對人體無毒害；
　?。?）與主藥無配伍禁忌，不影響藥效與質(zhì)量檢查；
　?。?）性質(zhì)穩(wěn)定，不易受溫度、pH等影響而影響抑菌效果；
　?。?）不與橡膠塞起反應(yīng)。
        注射劑中常用的抑菌劑及用量：苯酚（0.25%～0.5%）、甲酚（0.25%～0.3%）、氯甲酚（0.05%～0.2%）、三氯叔丁醇（0.25%～0.5%）、硝酸苯汞（0.001%～0.002%）、苯甲醇（1%～3%）、尼泊金類（0.1%左右）等。
六、減輕疼痛的附加劑
　　為減輕注入注射劑時人體產(chǎn)生疼痛，應(yīng)酌加局部止痛劑。
　　常用的止痛劑及用量：苯甲醇（1%左右）、鹽酸普魯卡因（0.5%～2.0%）、　鹽酸利多卡因（0.2%～l.0%）、三氯叔丁醇（0.3%～0.5%）。
七、調(diào)節(jié)滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的附加劑
　　維持血漿的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓），不僅是細胞生存所必需，而且與保持體內(nèi)水分平衡有關(guān)，故注射劑的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）應(yīng)盡量與血漿相等。凡與血漿、淚液具有相同滲透壓的溶液稱為等滲溶液，例如：0.9%氯化鈉溶液和5%葡萄糖注射液。注入高滲溶液，紅細胞因水分滲出而發(fā)生細胞萎縮，然而機體對滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）具有一定的調(diào)節(jié)功能，只 要輸入量不太大，速度不太快，不致產(chǎn)生不良影響。
　　故臨床上靜脈注入10%、50%葡萄糖等高滲溶液是無害的。
　　可是大量注入低滲溶液，有可能導致溶血現(xiàn)象，必須避免，0.45%氯化鈉溶液發(fā)生溶血，0.35%氯化鈉溶液可完全溶血。
　　脊椎腔內(nèi)注射，必須用等滲溶液。
　　常用滲透壓調(diào)節(jié)劑：葡萄糖、氯化鈉、磷酸鹽或枸櫞酸鹽等。
　　最常用的調(diào)節(jié)等滲的計算方法是冰點降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當量法。
     （一）冰點降低數(shù)據(jù)法
　　血漿冰點為-0.52℃，任何溶液，其冰點降低為-0.52℃，即與血漿等滲。
       為方便計算，以計算式表示：W=(0.52-a)/b
       式中，W為配置等滲溶液需加等滲調(diào)節(jié)劑的百分比含量(W/V)；a為藥物溶液的冰點下降度數(shù)；b為等滲調(diào)節(jié)劑的1%溶液的冰點下降度數(shù)。
       例如：已知血漿冰點值為-0.52℃，1%氯化鈉的冰點值為-0.58℃，1%普魯卡因溶液的冰點值為-0.12℃，則預配制2%的普魯卡因溶液100ml，應(yīng)加入（ ）氯化鈉調(diào)節(jié)等滲。
       A、0.24g B、0.48g C、0.68g D、0.90g
       計算：應(yīng)加入氯化鈉的量W=（0.52-0.12*2）/0.58=0.48%（g/ml），故應(yīng)選擇B答案。
     （二）氯化鈉等滲當量法
　　氯化鈉等滲當量指1g藥物呈現(xiàn)的等滲效應(yīng)相當于氯化鈉的克數(shù)，常用E來表示。
       為方便計算，以計算式表示法1：NaCl%=0.9%-Gl*E1-G2*E2
       式中，G1、G2為藥物的百分濃度；El、E2為藥物的氯化鈉等滲當量。
       例如：配制含1％溴酸后馬托品的等滲滴眼液100ml，需加氯化鈉（ ）克（1％溴酸后馬托品溶液的氯化鈉等滲當量為0.17）
       A 0.73 B 0.438 C 0.541 D 0.17
       計算：應(yīng)加入氯化鈉％＝0.9％－1％×0.17＝0.73％
       0.73％×100＝0.73 ，故應(yīng)選擇A。
       以計算式表示法2：其計算公式為：X=0.009v-EW
       其中，X為配成v ml等滲溶液需要加入的氯化鈉的量；v為配置溶液的體積（ml）；E為1克藥物的氯化鈉等滲當量；W為藥物的克數(shù)。
     （三）等滲溶液與等張溶液
　　等滲溶液：滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）與血漿滲透壓相等的溶液。有些等滲溶液（硼酸、鹽酸麻黃堿、鹽酸可卡因、鹽酸乙基嗎啡）不能使紅細胞的體積和形態(tài)保持正常。
　　等張溶液：與紅細胞膜張力相等的溶液，等張溶液中紅細胞能保持正常的體積和形態(tài)，更不會發(fā)生溶血。